Chicago, vem tänker inte genast på Al Capone? Om detta enbart är en tillfällighet vet jag inte, men alltsedan 1969 samlas varje år världens ”big shots” här i Chicago för att diskutera det senaste om sjukdomar i pankreas. Mötet präglas av ömsesidig respekt och vänskap även om retoriken ibland blir ganska tillspetsad. En av dessa ”etablerade” retoriker är John P. Neoptolemos från Liverpool, som inledde sin dragning av resultaten från en europeisk multicenterstudie med orden: ”…and for those who don´t know where Europe is… it´s near Paris…”, syftande på de anti-franska strömningar som blev följden av fransmännens motstånd mot Irakkriget. Efter att ha bott i USA i 1,5 år och på plats  följt de diskussioner som förts kring kriget, var jag tvungen att inom mig själv applådera Johns kommentar. Nu presenterade han det, i mitt tycke, mest kliniskt intressanta arbetet dvs. slutresultatet från ESPAC-1. Detta är en multicenterstudie med nästan 600 opererade pankreascancerpatienter vilka prospektivt randomiserats till observation (Obs), kemoradioterapi (KRT; 40 Gy+5FU), kemoterapi (KT; 5FU/FA) eller en kombination av båda (KRT-KT). Resultaten var övertygande. 5-års överlevnaden var mer än fördubblad (29%) i KT-gruppen jämfört med Obs (11%), KRT (7%) och KRT-KT (13%). Ingen mätbar skillnad i livskvalité sågs och slutsatsen var att det förfaller som om adjuvant kemoterapi är till nytta för patienter med radikalt opererad pankreascancer. Till yttermera visso ansåg man observationsarmen oetisk och drog in densamma i den uppföljande ESPAC-3 studien (KT bara: 5FU/FA vs Gemcitabine).

                    I dessa kretsar får man finna sig i att ens egen poster begrundas i 10 sekunder och sedan avfärdas med ett ”nice work” eller att den totalt ignoreras. Däremot träffar man många ”yngre” kollegor med vilka man utbyter erfarenheter och diskuterar metoder. Under mötets två dagar presenterades 180-talet abstrakt (varav 40 muntliga) samt 2 hedersföreläsningar och 2 sessioner med kliniska kontroverser. (Måhända inspirerade av vårt Huddinge Pancreatic Week 2002 ”Controversies in Pancreatology”?) Framförallt ”för-eller-emot” endoskopisk behandling av pankreas divisum vid recidiverande akut pankreatit var intressant och jag kan bara säga att det för närvarande inte finns någon ”evidence base” i denna fråga. 

Intressant nog var antalet arbeten från Europa fler (43%) än från USA (38%) resp. Japan (15%). Sydamerika och Australien fanna också representerade. Totalt 77 abstrakt presenterades från Europa och det gavs inget utrymme för tvivel om var i europa ”das Pankreatologische Zentrum” ligger. Över hälften (53%) av abstrakten kom från Tyskland. Sveriges 4 bidrag överträffades också av England (11 st) och Italien (7 st). Av de fyra från Sverige var 2 från Anders Borgströms grupp i Malmö, ett av Åke-Andrén Sandberg numera i Norge, samt mitt bidrag från KI/Northwestern University.

Mitt arbete rörde tidigt uttryck av COX2 (Cyklooxygenas 2è prostaglandiner) och 5-LOX (5-lipoxygenas èleukotriener) vid nekrotiserande akut pankreatit (AP) på råtta. Genuttryck (RT-PCR) samt proteinuttryck (Western blot) liksom lokalisation av dito (immunhistokemi) i pankreas och lunga har tidigare inte studerats på denna experimentella modell. Vi såg ökning av COX-2 i såväl pankreas som lunga. Immunhistokemiskt påvisades COX2-ökning i de acinära cellerna vilket innebär att de sannolikt aktivt bidrar till moduleringen av den lokala inflammatoriska process som karakteriserar akut pankreatit. COX-2 förfaller således vara viktig för såväl den lokala som systemiska inflammatoriska processen. Däremot kunde vi överhuvudtaget inte påvisa någon induktion av 5-LOX. Sålunda bör den ökning av leukotriener som man ser vid AP härröra från ökad enzymaktivitet o/el infiltrerande leukocyter.

Därigenom kommer vi utsökt in på nya behandlingsmetoder för AP. För närvarande kan vi bara understödja vitala funktioner och förebygga komplikationer, medan kausal terapi riktad mot pankreatiten i sig inte finns. En genomgång av alla publicerade randomiserade kontrollerade studier från 1965 och framåt presenterades av Dehbri et al. i ett fransk-brittiskt joint venture (sic!). Studierna kvalitetsbedömdes med hjälp av CONSORT respektive Jadad-kriterier. (Se www.consort-statement.org samt Jadad AR et al, Control Clin Trials. 1996). Man fann endast vetenskapligt stöd för antibiotikabehandling vid nekrotiserande pankreatit, vilket i detta sammanhang är att betrakta som profylax mot senare septiska komplikationer. Vidare konstaterades att alltför många undermåliga studier (bl.a. avseende randomisering, powerberäkning och blindning), bidrar till att underminera och fördunkla vår kunskap om möjligt verksamma behandlingsmetoder. Sålunda efterlystes stramare design och genomförande i framtida studier samt att överlevnad i större utsträckning bör användas som huvudparameter. Personligen tror jag att detta också visar på att de terapier som prövas idag är för veka. Hade vi en drog/droger som vore för pankreatit, vad protonpumpshämmare är för ulcussjukdomen, skulle studierna vara lättare att göra och överlevnad skulle vara en realistisk endpoint. Dessutom är ett av de största problemen att vi förnärvarande saknar möjlighet att i ett tidigt skede fastställa pankreatitens svårighetsgrad och därmed möjlighet att stratifiera patienterna och behandla enbart de som har nytta av behandling, dvs de med svår pankreatit. Nu drunknar en eventuell behandlingseffekt i de 80-90 % av patienterna med självläkande mild pankreatit.

Sålunda finns ett stort behov av att finna nya potentiella behandlingsmetoder. Detta görs initialt genom djurstudier. Som alla vet kommer patienterna in med sin akuta pankreatit. Bara i de, till antalet relativt få, fall med post-ERCP pankreatit skulle profylax kunna vara aktuellt. Så vilka nya experimentella terapistudier presenterades på APA? Svar: INGA! Av 13 abstrakt där man studerade någon form av intervention och dess inverkan på svårighetsgraden av AP, var inte en enda terapeutiskt. Alla använde profylax, dvs. interventionen påbörjades före induktion av AP. Vidare använde i 10/13 CCK-hyperstimulering som modell att inducera pankreatit, en modell där den kliniska relevansen stark kan ifrågasättas. Tre studier använde gallgångsinfusion på råtta för induktion av AP vilken anses ha viss klinisk relevans (gallstenpankreatit). I endast ett arbete evaluerades överlevnad, den bästa, tyngsta, mest relevanta (enda?) parametern vid studier på gnagare. Tyvärr undersökte denna studie kombination av TNFα och xantinoxidasblockad vilket i sig inte är särkilt innovativt.

Man undrar hur det kommer sig att det är på detta viset. Varför studeras inte terapeutisk intervention som startas efter induktion av AP, när alla vet att processen redan är igång när patienten kommer till sjukhuset? Varför följer man inte upp positiva profylaxdata med en terapistudie? Varför ges inte alltid vätske- och smärtbehandling till djuren (en kliniskt etablerad princip!) vilket i sig redan påverkar överlevnaden positivt? Jag vet inte, men tyvärr har jag mina misstankar: Man skulle sällan se någon effekt! Om djuren dessutom skulle läggas på ”gnagar-IVA” (jfr kliniska studier) skulle verkan av en ny behandling bli ännu svårare att detektera. Allt detta skulle kosta pengar och innebära en risk att i slutändan stå där med negativa data vilka inte helt enkelt utges i tryck. Sålunda blir det färre publikationer och i förlängningen kanske färre anslag.  Nej, då är det förmodligen bättre för ”produktiviteten”, att undersöka en annan gen, receptor eller cytokin, behandla före, inducera efter och sen skriva ett pek. Åren och decennierna går men pankreatiterna består.

Ralf Segersvärd   Huddinge den 26 november 2003