Startsidan

2002-06-20

Avhandlingen utgår från avdelningen för kirurgi och avdelningen för patologi vid Lundberglaboratoriet för cancerforskning, Göteborgs universitet. Den försvarades 2 mars 2001. Fakultetsopponent var professor Bo Ahren, Lund.
 
Karcinoidtumörer indelas med hänsyn till deras embryonala ursprung i foregut-, midgut- och hindgutkarcinoider. Midgutkarcinoiden är den vanligast förekommande och utgår från tarmkanalens diffusa neuroendokrina cellsystem, främst enterokromaffina (EC) celler i jejunum och ileum. Tumörcellerna producerar bland annat biogena aminer (exempelvis serotonin, 5-HT), peptidhormoner (främst takykininer) och tillväxtfaktorer (exempelvis IGF-I, TGF-a). Frisättning av dessa substanser ger symptom i form av flush, diarre, trikuspidalisklaff- engagemang och bronkokonstriktion som kännetecknar det klassiska karcinoidsyndromet. Samtliga former av gastrointestinala karcinoider producerar kromograniner (främst kromogranin A och B).
 

Figur 1. Schematisk illustration av alternativa möjligheter att påverka midgutkarcinoidtumörceller vid studier i cellodling.

Primära cellkulturer
Humana karcinoidtumörer studerades i primära cellkulturer. Denna teknik är svårare än utnyttjande av cellinjer men bedöms ge mer kliniskt relevant information. Sekretionsmönstret med avseende på tryptofanmetaboliterna 5-HTP, 5-HT och 5- HIAA var specifikt för varje individuell tumör talande för olika enzymaktivitet i olika tumörer. Reserpin tömde på ett dosberoende sätt tumörcellernas innehåll av serotonin och effekten av imipramin talade för förekomsten av en återupptagningsmekanism. Monoaminoxidas A och B kunde påvisas i cellerna immunocytokemiskt. MAO-hämmaren nialamid ökade den extracellulära koncentrationen av 5-HT och minskade ackumuleringen av 5-HlAA vilket talar för metabolism av 5-HT i tumörcellerna. Oktreotid och dexamethason reducerade sekretionen av 5-HT men med olika inhibitoriska mekanismer varför dexamethasontillägg kan vara av värde vid oktreotidrefraktär karcinoid kris, figur 1.
 
Kromograniner
Kromogranin A (CgA) och 5-HT-metaboliten 5-HIAA (5-hydroxyindolacetic acid) är viktiga tumörmarkörer hos patienter med midgutkarcinoid. Primära cellkulturer från nio midgutkarcinoidtumörer studerades med avseende på 5-HT , CgA och CgB- koncentrationerna efter stimulering med oktreotid 10-8 M upp till tolv dagar.
 
Korrelationen av extracelIulära nivåer av CgA och CgB var hög. Inkubation med oktreotid gav signifikant reduktion av såväl kromograninerna A och B som serotonin i cellmediet. Eftersom både sekretionen av kromograniner och 5-HT synes vara kontrollerade av somatostatinreceptorer är det kliniskt svårt att bedöma tumörvolymen hos patienter som behandlas med oktreotid.
 

Överlevnad
Vi har studerat 64 konsekutiva patienter med metastaserande midgutkarcinoid under en åttaårsperiod. Samtliga hade symptom som vid karcinoidsyndrom och förhöjd 5-HIAA-utsöndring i urin. På samtliga utfördes primärkirurgi och vid unilobär levermetastasering gjordes leverresektion medan patienter med metastaser i bägge loberna genomgick leverartärembolisering. Kirurgisk behandling kan vara kurativ hos enstaka patienter (22 % i vår studie) och bör utföras hos samtliga patienter för att reducera tumörbördan och för att förhindra intraabdominella komplikationer. Leverartärembolisering i kombination med oktreotid hos patienter med levermetastasering minskade markant 5-HIAA exkretionen och medförde förlängd femårsöverlevnad. I vårt material var femårsöverlevnaden enligt Kaplan-Meier analys 69 procent, figur 2. Det radiologiska svaret på leverartärembolisering efter tre månader kunde indelas i två subgrupper. Patienter (n=l7) med komplett eller >50 procent reduktion av tumörvolymen i levern och de (n=15) med <50 procent reduktion. Varierande känslighet för oktreotid kunde ej förklara skillnaden mellan dessa grupper, figur 3. Skillnaden i biokemiskt svar mellan dessa grupper kvarstod under hela observationstiden.
 

Trikuspidalisklaffen
Trikuspidalisinsufficiens med högersidig hjärtsvikt är en välkänd komplikation hos patienter med karcinoidsyndrom och förhöjda nivåer av plasmaserotonin. 52 av de 64 patienterna ovan kunde genomgå doppler-ekokardiografi och kardiologbedömning. Sextiofem procent av patienterna uppvisade morfologiska förändringar och 65 procent hade funktionell trikuspidalisklaffinsufficiens medan endast 19 procent hade tecken till pulmonalisklaffinsufficiens. Högersidig hjärtsvikt var dock en ovanlig dödsorsak. Graden av trikuspidalisklaffpåverkan var korrelerad till nivån av 5-HIAA i urinen och patienter med höga 5-HIAA värden (>500 mmol/l) hade en lägre femårsöverlevnad än patienter med lätt förhöjda 5-HIAA-värden (<500 mmol/l) i urinen. Den viktigaste prediktorn för överlevnad var dock graden av trikuspidalisklaffpåverkan vid multivariat analys.
 
Klinisk betydelse
Aktiv tumörreduktion med kirurgi och leverartärembolisering är en viktig hörnsten i behandlingen av midgutkarcinoidsjukdom för att förlänga överlevnaden hos patienter med metastaserande sjukdom. Kirurgi är den enda behandlingsmodalitet somkan erbjuda total remission hos patienter med midgutkarcinoidsyndrom. Leverartärembolisering erbjuder patienter med metastaser i bägge leverloberna möjlighet till god tumörreduktion och somatostatinanalogen oktreotid ger god symptomlindring hos patienten genom att hämma serotonin sekretionen. 5-HIAA och kromogranin A är viktiga som tumörmarkörer hos patienter med midgutkarcinoid sjukdom men kan ge falskt låga värden i förhållande till tumörvolymen hos patienter som samtidigt behandlas med oktreotid. Trikuspidalisklaffsjukdom är vanlig hos patienter med midgutkarcinoidsjukdom och graden av trikuspidalisklaffpåverkan är en viktig prediktor för att bedöma överlevnaden hos patienten.
 
 

Gunnel Westerberg
gunnel.westberg@orebroll.se