Startsidan

2003-09-10

Rebecka Zacharias är specialistläkare vid kirurgkliniken, S:t Görans sjukhus. Rebecka har skrivit om carcinoider vid specialistexamen.

Termen carcinoider har använts som ett samlingsnamn för en rad ovanliga neuroendokrina tumörer i thorax- och bukregionen. De har delats in i foregut- (20%), midgut- (40%) och hindgut- (15%) tumörer, allt efter det embryologiska ursprunget. Denna indelning har gjorts eftersom det finns karakteristika som skiljer dem åt. Nu ämnar man ändra nomenklaturen så att termen carcinoid endast ska användas om serotoninproducerande midguttumörer medan övriga neuroendokrina tumörer benämns efter sin lokalisation, hormonproduktion och differentieringsgrad. Även i de senaste översiktsartiklarna används dock samlingsbegreppet carcinoider för hela gruppen och så sker också i denna essä.

Till de neuroendokrina GI-tumörerna räknas också de endokrina pancreastumörerna (EPT). Dessa utgör en egen entitet och kommer endast rapsodiskt att beröras här.

Carcinoider är ofta långsamväxande och högt differentierade. De kan vara associerade till det autosomalt ärftliga MEN I-syndromet (samtidiga tumörer i främst parathyreoidea, hypofys och pancreas).

Incidens, prognos
Många carcinoider går genom livet oupptäckta¹. Incidensen varierar kraftigt i olika material, men rör sig kring 1-2/100 000. Ungefär 30 procent av dessa uppvisar carcinoidsyndrom. Carcinoider utgör 1-2 procent av alla GI-tumörer. De förekommer oftast i appendix, följt av rektum, ileum, lungor och magsäck.

De metastaserar främst till regionala lymfkörtlar och lever. Vid diagnostillfället har fler än hälften redan metastaserat². Primärtumören är ofta liten, medan lymfkörtelmetastaser kan nå betydande storlek.

Prognosen är avhängig av tumörlokalisation, -storlek, invasionsdjup, metastasering, histologi och proliferationsindikatorer³. Femårsöverlevnaden varierar från 94 procent hos icke-spridd appendixcarcinoid till 18 procent hos rektalcarcinoid med fjärrmetastasering¹. Förekomst av levermetastaser förefaller vara den viktigaste prognostiska faktorn.

Liten vitskimrande carcinoid i tunntarmen.

 
Symptom
Foreguttumörerna (lunga, magsäck, duodenum och thymus) kan insöndra en rad olika hormoner, ofta CRF och ACTH, vilket ger Cushings syndrom; med speciell kroppskonstitution, glukosintolerans, hypertoni, osteoporos, skör hud etc. En del foreguttumörer producerar gastrin, vilket leder till Zollinger-Ellison-syndrom med dyspepsi, diarréer, ulcus och esofagit. Vissa foreguttumörer, som insöndrar histamin och serotonin, ger symptom som vid carcinoidsyndrom; men med mer långvarig (timmar) blåröd flush, kutant ödem, bronkkonstriktion och hypotension. Foreguttumörer kan också vara endokrint tysta.

Bland ventrikelcarcinoider finns flera olika typer, en är i princip godartad och associerad med atrofisk gastrit och perniciös anemi, en annan typ är associerad med MEN I och mer elakartad.

Lungcarcinoider orsakar ofta recidiverande pneumonier, hosta och hemoptys.

Midguttumörer (jejunum, ileum, appendix och proximala colon) kan ge upphov till det klassiska carcinoidsyndromet med kortvarig (minuter-halvtimme) flush, diarré, bronkkonstriktion och högersidig hjärtsvikt (orsakas av fibrosutveckling i högerhjärtat inkl tricuspidalisklaffen). De carcinoider, som förorsakar detta, producerar serotonin, bradykiner, tachykiner (t ex substans P och neuropeptid K) och prostaglandiner och sitter ofta i ileum. Hos de flesta utvecklas carcinoidsyndrom först när levermetastaser föreligger. De hormoner primärtumören producerar ger, som regel, inte symptom då de bryts ner genom förstapassagemetabolism i levern. Om primärtumören är belägen retroperitonealt eller i ovarier och insöndrar sina hormoner direkt i systemkretsloppet, kan patienten dock ha symptom trots liten tumörbörda. Tunntarmscarcinoider debuterar ofta med buksmärtor och ileus (orsakas ofta av lymfkörtelmetastaserna och ej av primärtumören) och upptäcks först vid operation.

Två tredjedelar av midgut­tumörerna är belägna i appendix, och dessa är oftast symptomfria. De upptäcks vanligen en passant vid appendektomi.

Hindguttumörer (distala colon och rektum) ger som regel inga hormonrelaterade symptom, även om de ofta insöndrar till exempel chromogranin A (vars funktion man inte riktigt känner, men den är prekursor till vissa peptidhormoner). De presenterar sig istället ofta med GI-blödning, tarmobstruktion eller som en bukresistens. Ibland hittas även dessa en passant i samband med coloskopi.

EPT kan ge symptom som väcker carcinoidmisstanke, framför allt diarré, vilket är av betydelse för differentialdiagnostiken. EPT kan producera ett flertal olika hormoner, såsom gastrin, insulin, VIP, calcitonin, glukagon och somatostatin och ger symptom därefter. En tredjedel ger inga endokrina symptom, men kan ge buksymptom och ikterus.

Diagnos
Carcinoiddiagnosen kan misstänkas vid kliniska symptom enligt ovan men ofta upptäcks de vid akuta operationer och diagnosen ställs genom PAD på operationspreparatet.

Vid misstanke om carcinoid tas P-chromogranin A (vilken produceras av de flesta carcinoider) och dU-5-HIAA (serotoninmetabolit som också uttrycks av de flesta) som screeningprover. Dessa två analyser är tillräckliga för att diagnosticera så gott som alla kliniskt signifikanta midguttumörer⁴. Chromogranin A kan vara falskt förhöjt vid lever och njursvikt, IBD, atrofisk gastrit och kronisk användning av PPI. Det förefaller finnas ett direkt samband mellan halten chromogranin A och tumörbördan.

Alla patienter, särskilt de med foregut- och hindguttumörer, har tyvärr inte förhöjda chromogranin-A- och U-5-HIAA-värden. För att skärpa diagnostiken kan man ta S-PP, S-gastrin, S-neuropeptid-K och S-substans-P. De senare tas också vid flush-stimuleringstest med pentagastrininjektion, men detta är ingen rutinundersökning. dU-melAA (histaminmetabolit) tas för att hitta histaminproducerande tumörer.

Den eller de tumörmarkörer patienten uttrycker kan senare användas i uppföljningen för att följa effekterna av given terapi.

Vid EPT-misstanke tas också S-gastrin, S-insulin, P-glukagon, P-somatostatin och P-VIP.

Ventrikelcarcinoider upptäcks ofta vid gastroskopi. I takt med att allt fler gastroskoperas har incidensen av ventrikelcarcinoider ökat och man bedömer att upp till 30 procent av ventrikeltumörer kan utgöras av carcinoider⁵.

Sedvanliga röntgenologiska metoder, ultraljud, datortomografi, lungröntgen och MR, görs främst för att titta efter metastaser. De hittar endast cirka 60 procent av carcinoiderna⁶.

Viktigare i utredningsarsenalen är somatostatinreceptorscintigrafi. Detta används för att lokalisera såväl primärtumör som metastaser och för staging. Det bygger på att drygt 80 procent av carcinoiderna uttrycker somatostatinreceptor typ 2. Som markör används radioaktivt märkt octreotid (vilket är en somatostatinanalog). Octreotidscintigrafi kan vara falsk positiv vid till exempel thyreoideasjukdomar, bröstcancer, granulomatös lungsjukdom och accessorisk mjälte.

PET-scan med radioaktivt märkt octreotid synes kunna påvisa ännu fler carcinoider, men används ännu ej i vardagslag⁷.

Den definitiva diagnosen ställs av patologen. För närmare histologisk diagnostik krävs specialfärgningar och en duktig patolog ska kunna ange huruvida det rör sig en foregut-, midgut- eller hindguttumör.

Lymfkörtelmetastaser kan bli stora och dra ihop mesenteriet till en hård fibrotisk kaka, vilket kan leda till ileus och, som här, tunntarmischemi.

 
Behandling
 
Kirurgisk behandling
Enda möjligheten till bot för carcinoidpatienten är kirurgi. Vid primärkirurgi av carcinoider bör man resecera primärtumören och de regionala lymfkörtlarna. Tarmcarcinoider dräneras främst till lymfkörtlar belägna längs kärlen i mesenteriet, och detta måste således tas med i preparatet. Som regel görs också cholecystektomi för att minska risken för komplikationer till efterbehandlingen; dels finns risk för gallsten orsakad av den medicinska behandlingen med somatostatinanalog, dels kan emboliseringsbehandling av levermetastaser leda till gallblåsegangrän.

Appendixcarcinoider som är mindre än 2 cm och sitter i distala appendix anses benigna och föranleder ingen ytterligare åtgärd än just appendektomi. Det fåtal som är belägna i appendixbasen eller är större än 2 cm är att betrakta som mer maligna och man bör i dessa fall utföra en högersidig hemikolektomi^1,4.

Ungefär hälften av de carcinoid­patienter som genomgår kirurgi är akutopererade². Ibland är den operation som utförts akut ej tillfyllest och patienten kan då behöva reopereras med en större resektion.

Även om kirurgi ej bedöms kunna vara kurativ är patienterna som regel betjänta av en operation som reducerar tumörbördan, inte minst för att förbättra möjligheten till fungerande medicinsk behandling. I vissa fall är olika förbikopplingar i GI-kanalen nödvändiga för palliation.

Vid primäroperationen är det viktigt att palpera igenom levern och övriga buken, samt gärna göra intraoperativt ultraljud, för att bedöma metastasering.

Också vid levermetastasering är man numera mer aktiv med kirurgi, i såväl kurativt som palliativt syfte. Patienter med inte alltför många levermetastaser kan komma i fråga för leverresektion även om metastaserna är bilobära. Man måste dock ta hänsyn till bl a patientens leverfunktion och mängden kvarlämnat leverparenkym vid bedömning av resekabilitet. Om levermetastaserna primärt ej är resekabla kan de ibland bli det genom förbehandling med till exempel embolisering. Nittio procent av patienterna förbättras subjektivt efter leverresektion och femårsöverlevnaden är 70 procent, trots att flertalet resektioner endast är palliativa⁸.

Noga selekterade fall kan komma i fråga för levertransplantation. Man måste då särskilt ge akt på att primäroperationen är bedömd som radikal, då immunosuppressionsbehandlingen efter transplantation annars kan få tumörsjukdomen att accelerera. Resultaten är idag lovande, med höga överlevnadssiffror och långa sjukdomsfria intervall, men materialen är små^8,9.

Vid uttalad högerhjärtsvikt kan man ibland behöva göra tricuspidalisklaffoperation, något som dock är behäftat med hög morbiditet och mortalitet hos carcinoidpatienter¹.

Inför elektiv kirurgi bör man pre- och peroperativt behandla med octreotid för att minska risken för akut carcinoid-kris, varvid patienten får uttalad hypotension och bronkkonstriktion. Om kris ändå uppstår ges volymsubstitution, octreotid och cortison. Man ska undvika adrenerga läkemedel, då carcinoider ofta har sådana receptorer och krisen kan därmed förvärras.

Kirurgi och lokalbehandling av histaminproducerande foreguttumörer kan ge upphov till livshotande histaminutsvämning om de ej förbehandlats med farmakologisk blockad eller peroperativ shuntning och filtrering av blodavflödet från tumören sker.

Lokala behandlingsformer
Palliation vid levermetastaser kan uppnås med lokala behandlingsmetoder.

De allra flesta levermetastaser går att embolisera angiografiskt. Levermetastaser är som regel beroende av arteriell blodförsörjning via a hepatica, medan det friska leverparenkymet kan klara sig med v portablod. Kontraindikationer för embolisering är portavenstrombos, leverinsufficiens och om tumör utgör mer än hälften av levervolymen. Komplikationer är leverabscess, pankreatit och a hepatica-aneurysm. Omkring 50 procent förbättras, med god symptomlindring och biokemisk remission, och överlevnaden förlängs med upp till två år^7,9. Behandlingen kan och behöver ofta upprepas.

På de håll där man har tillgång till sådan teknik föredrar man numera ofta att, istället för ischemiska behandlingsmetoder, göra lokal abladering av levermetastaser, med laser eller radiofrekvensterapi (RFT). RFT går till så att man placerar en nålelektrod inne i tumören. Genom denna nål sänds radiovågor som värmekoagulerar kärlen i tumören som därmed går i nekros. Den fungerar på upp till 3-4 cm stora tumörer och har få komplikationer. Möjligen har de lite sämre symptomlindrande effekt än embolisering, då det kan finnas en milliär utsådd av små metastaser, som inte syns på röntgen och därför inte blir behandlade med RFT, men väl med embolisering.

DT-bild som visar lymfkörtelmetastasering som gett en stjärnformad ihopsnörpning av mesenteriet.

 
Strålbehandling
Yttre strålbehandling ges ibland vid skelett- och CNS-metastaser. Försök görs också med att ge radioaktivt märkt octreotid för selektiv strålbehandling inne i tumören och studier har hittills visat goda resultat^3,9,10, men detta används ännu ej i klinisk vardag. För övrigt har strålning ingen plats vid carcinoidbehandling.

Medicinsk behandling
Medicinsk behandling av carcinoider är palliativ. Den uppvisar bättre resultat om tumörbördan reducerats med kirurgi och/eller alternativa metoder innan².

Cytostatika har dålig effekt på midguttumörer. Foregut- och hindguttumörer är ibland känsligare, och till dessa kan det någon gång komma i fråga. Om cytostatika kombineras med andra behandlingsmetoder kan det ge överlevnadsvinster¹.

Somatostatinanaloger i långtidberedning är idag den viktigaste symptomatiska behandlingen vid carcinoider. Somatostatin hämmar insöndringen av flertalet peptidhormoner. Rent somatostatin kan inte användas på grund av mycket kort halveringstid. Som somatostatinanalog används octreotid (Sandostatin®), som i ursprungsutförande måste ges sc 2-3 gånger/dygn, men som i långtidsberedning (Sandostatin LAR®) ges im en gång var fjärde vecka. Även lantreotid (Somatuline PR®) finns som långtidsberedning, detta ges varannan vecka. Somatostatinanaloger tolereras väl. Den vanligaste biverkningen diarré drabbar tre procent av patienterna. Andra biverkningar är gallsten och bradyarrytmier.

Behandling med somatostatin­analoger ger god symptomlindring hos 70 procent⁴ och ges till flertalet patienter. Det finns även resultat som visar på en viss tumörreducerande effekt⁴. Takyfylaxi kan uppstå, så att man för att bibehålla effekten måste öka dosen under behandlingens gång.

Interferon har använts vid behandling av carcinoider de senaste 20 åren. Interferon modulerar immunsvaret, har en cytotoxisk effekt på tumörceller och ger en inhibition av celldelning och induktion av celldifferentiering. Det leder till minskning av hormonsekretion och symptom och stabiliserad eller till och med minskad tumörstorlek hos 35-40 procent av patienterna⁴. Det ger dock besvärliga biverkningar, såsom kronisk trötthet, depression, thyreoideasjukdom och perifera neuropatier samt övergående influensaliknande symptom. Det är vanligt att man idag kombinerar interferon med somatostatinanaloger vilket ger bättre resultat och färre biverkningar¹¹.

Ibland ges också annan symptomatisk behandling beroende av vilket hormon som uttrycks. Vid till exempel Zollinger-Ellison-syndrom ges protonpumpshämmare som tillägg till octreotid.

Flera studier har visat på att den mer aktiva och aggressiva behandling som nu ges carcinoidpatienter har lett till överlevnaden förbättrats påtagligt^2,4,12. För 20 år sedan var medianöverlevnaden två år efter diagnos, nu är den åtta år⁴.

Uppföljning
Alla carcinoidpatienter är specialistfall. För rätt diagnostik, behandling och uppföljning behövs ett samarbete mellan specialintresserade läkare inom kirurgi, endokrinologi eller gastroenterologi, radiologi och patologi. Om man får ett PAD-svar med diagnosen carcinoid bör man påbörja utredningen med att ta S-chromogranin A och dU-5-HIAA samt beställa octreotidscint. Övrig provtagning och diagnostik, samt behandling, kan sedan ske hos specialist. Då många fall upptäcks först vid operation kan den primära kirurgin göras vid allmänkirurgisk klinik, men patienten bör sedan remitteras till specialmottagning för fortsatt uppföljning.

- - -

Tack till ÖL Per Hellman, kirurg­kliniken UAS, som bidragit med bilder.
 
 
 
 
Referenser

1. M H Kulke, R J Mayer. Carcinoid Tumors. New Eng J Med 1999;11:858-68.
2. P Hellman, T Lundström, U Öhrvall et al. Effect of Surgery on the Outcome of Midgut Carcinoid Disease with Lymph Node and Liver Metastases. World J Surg 2002;
3. R T Jensen. Carcinoid and pancreatic endocrine tumors: recent advances in molecular pathogenesis, localization ant treatment. Curr Opin Oncol 2000;12(4):368-77.
4. K Öberg. Carcinoid Tumors: Current Concepts in Diagnosis and Treatment. The Oncologist 1998;5:339-45
5. H Ahlman. Surgical treatment of carcinoid tumours of the stomach and small intestine. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31(suppl 2):198-201.
6. R B Ganim, J A Norton. Rece´nt advances in carcinoid pathogenesis, diagnosis and management. Surg Oncol 2000;9:173-79.
7. K Öberg. Carcinoid tumors: molecular genetics, tumor biology, and update of diagnosis ang treatment. Curr Opin Oncol 2002;1:38-45.
8. H Ahlman, B Wängberg, S Jansson et al. Interventional Treatment of Gastrointestinal Neuroendocrine Tumours. Digestion 2000;62(suppl 1):59-68.
9. Indications and Results of Liver Transplantation in Patients with Neuroendocrine Tumors. World J Surg 2002;26:998-1004.
10. H Ahlman, G Westberg, B Wängberg et al. Treatment of Liver Metastases of Carcinoid Tumors. World J Surg 1996;20:196-202.
11. C Waldherr, M Pless, H R Maecke et al. The clinical value of [90-Y-Dota]-D-Phe1-Tyr3-octreotide in the treatment of neuroendocrine tumors: a clinical phase II study. Ann Oncol 2001;12:941-45.
12. E Tiensuu Janson, H Ahlström, T Andersson et al. Octreotide and Interferon alfa: A new combination for the treatment of malignant carcinoid tumors. Eur J Cancer 1992;28:1647a-50a.
13. B Wängberg, G Westberg, U Tylén et al. Survival of Patients with Disseminated Midgut Carcinoid Tumors after Aggressive Tumor Reduction. World J Surg 1996;20:892-99.

 
Rebecka Zacharias
Stockholm
rebecka.zacharias@stgoran.se