Startsidan

2004-01-11

Vid Karlstadsveckan var professor Jeffrey Moley från St. Louis inbjuden föreläsare av sektionen för endokrin kirurgi. Under Sam Wells ledning utvecklades denna klinik vid Washington University till ett ledande centrum för thyreoideaforskning med tonvikt på genetik och optimerad behandling vid medullär thyreoideacancer (MTC). Många band finns till svenska kirurger; Lars-Erik Tisell från Göteborg har arbetat kliniskt och bland annat Martin Bäckdahl och Göran Wallin från KS har gjort post-doc vistelser i St. Louis. Jeffrey Moley valde att tala om manifestationer och profylaktisk thyreoideakirurgi vid MEN 2-syndrom, prognos vid palpabel MTC samt behandling av rekurrent/persisterande MTC. Avslutningsvis skisserades möjlig ny medicinsk behandling av metastaserad sjukdom.

MEN 2-syndromet
MEN 2 orsakas av mutationer i RET-protonkgenen på kromosom 10, som aktiverar tyrosinkinas ledande till proliferation och tumörbildning i thyreoidea (MTC 100 %) och binjuremärg (feokromocytom 45 %). I den vanligare varianten MEN 2A utvecklas även hyperparathyreoidism (HPT 25 %) samt hos ett fåtal individer Hirschsprungs sjukdom. I den ovanliga och aggressiva varianten MEN 2B saknas HPT-sjukdomen, men samtliga drabbade individer har en Marfanliknande habitus, megacolon samt mucosala neurom. Till de hereditära formerna av MTC hör även så kallad familjär MTC ("MTC only"). Sammantaget utgör ärftlig MTC cirka en fjärdedel av samtliga diagnosticerade fall. I St. Louis har man följt 83 familjer med MEN 2A, 40 med MEN 2B och åtta med familjär MTC, vilket innebär att man genetiskt testat drygt 3500 individer. Man var mycket tidigt ute med behandlingskonceptet preventiv thyreoidektomi och man har i dagsläget opererat 89 genbärare (MEN 2A och familjär MTC). Av dessa hade 53 stegrade kalcitoninnivåer (tio hade lymfkörtelmetastaser), varav 46 normaliserades efter ingreppet. De övriga hade preoperativt normalt kalcitonin; en av dessa hade metastaser och utvecklade kalcitoninstegring. Frågor som återstår att enas om vid denna typ av kirurgi är hur olika mutationer skall riskklassas och vid vilken ålder operation skall ske, vilka individer som skall genomgå central körteldissektion samt om bisköldkörtlar skall transplanteras i detta tidiga skede eller ej?

Professor Jeffrey Moley i sin arbetsmiljö.

Palpabel MTC
Patienten som kommer med palpabel tumör skall alltid genomgå bestämning av serumkalcitonin och av katekolaminer i urin före kirurgi. Man gör vidare preoperativ stämbandskontroll och CT över hals/mediastinum. Man eftersträvar alltid att bibehålla bisköldkörtelfunktion hos dessa patienter genom rutinmässig autotransplantation. Resultatet av den genetiska testningen kommer i allmänhet en tid efter operationen. Eftersom kirurgi i dagsläget är enda möjligheten till bot för dessa patienter, görs en noggrann dissektion och körtelutrymning av halsens centrala/laterala compartments. Vid känd spridning till mediastinala körtlar kan mediastinal exploration ibland göras i samma seans. Knappt hälften av dessa patienter får normalt kalcitonin postoperativt. Vid unilateral tumör föreligger oftast såväl centrala som ipsilaterala körtelmetastaser. Vid tumörer över två cm i storlek är det mycket vanligt även med laterala körtelmetastaser på motsatta sidan. Vid bilaterala tumörer är det ovanligt med avsaknad av körtelmetastaser på endera sidan. Under operation gör även erfarna kirurger fel i den makroskopiska bedömningen av metastasförekomst eller ej, i lymfkörtlar. Gentemot mikroskopi­fynd har kirurgen rätt i cirka två tredje­delar av fallen (såväl avseende positiva som negativa fynd).

Moley sammanfattade sålunda att körtelmetastaser är mycket vanliga vid palpabel MTC. De förekommer även vid små tumörer och kan föreligga på kontralaterala sidan. Även den vane kirurgen måste känna till att den intraoperativa bedömningen av metastasförekomst är osäker. Dessa patienter skall därför alltid genomgå total thyreoidektomi med central och bilateral körtelutrymning i en eller två seanser.

Rekurrent eller persisterande MTC
Rekurrent eller persisterande tillstånd diagnosticeras med hjälp av stegrade kalcitoninnivåer. Om man med avbildningstekniker (Octreoscan, CT/MR) kan visualisera tumör, riktas operationen mot detta område samt komplett körteldissektion utföres, om detta ej tidigare gjorts. Om man inte kan visualisera sannolik sjukdom, kan man överväga extensiv så kallad mikrodissektion a.m. Tisell, alternativt avvakta tills tydligare målområde för operationen kan identifieras. I St. Louis har under senaste tioårsperioden 137 patienter bedömts med kvarstående kalcitoninstegring. Nästan en fjärdedel av dessa hade levermetastaser, som visualiserades vid laparoskopi. En majoritet av dessa fall hade negativa CT/MR fynd. Under perioden genomgick 96 patienter reoperation för rekurrent/persisterande MTC, varvid 35 procent fick normaliserat kalcitonin med en femårsöverlevnad på 88 procent. Hos de med levermetastaser var överlevnaden lägre (64 %).

Ny medicinsk behandling av metastaserad MTC?
Behandlingsframgångarna vid GIST tumörer (aktiverande mutationer av c-KIT) och kronisk myeloisk leukemi (fusionsgenen BCR-ABL), det vill säga två tumörsjukdomar som signalerar intracellulärt till proliferation via tyrosinkinaser (TK), har förstås lett till att man funderat om en medicin som imatinib (Glivec) även kan ha effekt vid MTC (som signalerar vid RET-TK). Drogen binder sig till ATP-fickor intracellulärt och förhindrar autofosforylering. I St. Louis hade man experimentella data från en human MTC cellinje, där fosfotyrosinaktiviteten klart påverkades av imatinib liksom cellproliferationen. Man hade där­för just startat en fas II studie av den eventuella effekten av imatinib på tumörbörda och tumörprogression hos patienter med rekurrent/metastaserad sjukdom. Målet är att behandla 40 patienter med en behandlingstid av ett år. Moley påpekade att vid sidan av så kallade pan-TK-hämmare lanseras nya selektiva TK-hämmare; en med effekt på TK associerade till EGFR och HER/neu, som tycks ha god antiproliferativ effekt på MTC cellinjer.

Föredraget var mycket uppskattat och följdes av livlig diskussion. Speciellt imponerande är förstås de stora patientmaterialen vid så sällsynta sjukdomar som MTC och MEN 2, som gör det möjligt att snabbt testa nya idéer, diagnosmetoder och prognosmarkörer för kliniskt relevanta subgrupper av patienter.