Startsidan

2006-04-28

Innan vi blickar framåt mot årets Kirurgvecka i Örebro kommer ytterligare ett referat från Gävleveckan. Jan Berglund, endokrin­ kirurg i Karlstad, refererar professor Henry Johanssons översikt över endokrinkirurgins historia.

Endokrin kirurgi har en lång tradition. Under antiken gjordes till exempel manlig kastration, ej bara på medicinsk indikation utan även som en social och religiös rit. Kastrering användes av härskare för att få ofarliga väktare till sina harem. Tidigt upptäcktes också kastraternas speciella sångröster. Deras vackra röster är en följd av att stämbanden, genom avsaknad av testosteron, inte tillväxer normalt utan får mindre dimensioner, jämförbara med en kvinnlig soprans. Kastrationen utfördes vanligen vid sju–nio års ålder, genom att kärlsträngen till testiklarna ligerades med atrofi till följd eller genom borttagande av testiklarna. Som anestesi användes opium eller kompression av halspulsådrorna till dess medvetslöshet inträffade.

Sköldkörtlen

Struma
Strumasjukdomen omtalades långt innan sköldkörteln beskrevs. Redan på 1100-talet lär man ha känt till sambandet mellan struma och ögonsymtom. Struma påvisades också tidigt i konsten, bland annat på ett självporträtt av Michelangelo, som visar att han hade struma. Sköldkörteln som anatomiskt organ beskrevs för första gången 1543 i Vesalius’ verk De humani corporis fabrica (Om människokroppens byggnad), som är det största verk om den mänskliga anatomin som någonsin publicerats. Den första strumaoperationen utfördes år 1170 av Roger Frugardi i Salerno. Varma järntrådar stacks vinkelrätt in i struman och med hjälp av dessa skars vävnaden ut mot och genom huden. En regelrätt tyreoidektomi gjordes dock först 1791 i Paris av Pierre-Joseph Desault.

Strumaoperationer blev allt vanligare under första hälften av 1800-talet. Trots att operationen begränsades till ligatur av tyreoideartärerna var dödligheten hög, omkring 40 procent. Dödligheten sjönk först när antiseptiken under 1880-talet fick sitt inträde genom den brittiske kirurgen Joseph Lister och man samtidigt lärt sig förstå betydelsen av noggrann blodstillning. En av de första att effektivt utnyttja allmän narkos vid strumakirurgi var den schweiziske kirurgen Theodor Kocher. Han fick 1909 Nobelpriset i medicin för sina arbeten om ”sköldkörtelns fysiologi, patologi och kirurgi”. Han var verksam som professor i Bern, utförde tusentals strumaoperationer och minskade den operativa dödligheten från 15 procent till en procent. Idag är den närmast noll.

Sköldkörtelhormonets funktion
Under lång tid ansågs sköldkörteln inte ha någon egentlig betydelse, Kocher menade dock att tyreoidektomin påverkade patienternas personlighet. Senare påpekades att kretinism, myxödem och kakexi förelåg vid frånvaro eller förminskning av sköldkörteln. 1890 visade engelsmannen Horsley experimentellt att transplantation av tyreoideavävnad påverkade myxödem gynnsamt, ett år senare påvisade George Murray att tillförsel av tyreoideaextrakt från får botade människor med underfunktion. Tyroxin isolerades 1914 av Edvard Kendall.

Svensk tyroideakirurgi-historia
I vårt land omtalas strumasjukdomen för första gången i Linnés föreläsningar (1746-47) där flera strumaformer omnäms. År 1816 beskrivs den endemiska struman för första gången av provinsialläkaren Anders Berggren. Han nämner i sin ämbetsberättelse att sjukdomen är ”tämmeligt allmän i och omkring Falun och visar sig endast hos qvinfolk”. Giftstruman, som beskrevs av tyske läkaren Carl von Basedow 1840, diskuterades i svensk litteratur i slutet av 1850-talet. Diagnostiserade fall var få, vid sekelskiftet endast ett 50-tal per år. Sedan Kocher i slutet av 1880-talet visat att toxisk struma kunde behandlas kirurgiskt, startade den kirurgin även i vårt land. Den första operationen gjordes sannolikt 1895 på Serafimerlasarettet i Stockholm. Tetaniska komplikationer tycks ha varit ganska ovanliga trots att totala resektioner ofta gjordes. Under 1900-talets första årtionden skedde en successiv ökning, under 1940-talet opererades ca 1500 patienter per år i Sverige för toxisk struma.

På 1920-talet infördes Plummers preoperativa jodbehandling, vilken ökade säkerheten i den kirurgiska behandlingen och medförde efterhand en minskad dödlighet vid operationer av toxisk struma, från cirka 19 procent på 1920-talet till omkring tre procent på 1930-talet. En ytterligare förbättring i den preoperativa behandlingen medförde införandet av tyreostatika på 1940-talet. Tekniskt kom operationerna att underlättas när Gösta Bergfelt och medarbetare i Göteborg i början av 1960-talet lanserade tyroxin som tillskott i den antityreoida behandlingen.

Idag har vi helt andra kunskaper om toxisk struma, vilken visat sig vara en autoimmun sjukdom. Kirurgins plats bland de olika behandlingsalternativen har ganska väl utkristalliserats, inte minst genom den forskning som gjorts i Sverige. Samtidigt har kirurgin förbättrats och den utförs i dag med få komplikationer – något som också får ses som ett resultat av den endokrinkirurgiska profileringen.

Tyroideacancer
Tyreoideacancern var känd redan på 1800-talet, men tumörerna fick sin klassifikation först 1963 då adenomen delades in i papillära och follikulära. Påvisandet av de parafollikulära cellerna gjordes i slutet av 1800-talet, men kännedom om att de producerade calcitonin kom först 1964 (MacIntyre). Några år senare blev den medullära cancern identifierad. Därmed var tre former av sköldkörtelcancer kända: papillär, follikulär och medullär. Diagnostiken underlättades genom införandet av punktionscytologi på 1950-talet, inte minst genom P-O Granberg och Torsten Lövhagen som drivande krafter.

Bisköldkörtlarna
Bisköldkörtlarna kan betraktas som ett ”svenskt organ” och inom den endokrina kirurgin har paratyreoideakirurgin kommit att inta en central plats. Bisköldkörtlarna påvisades först av den engelske anatomiprofessorn Richard Owen efter dissektion av en noshörning vid Londons Zoo. I mars 1852 publicerade han sina fynd i artikeln On the Anatomy of the Indian Rhinocerus, fortfarande ett klassiskt arbete på detta område.

Äran för upptäckten av bisköldkörtlarna har dock med rätta tillskrivits Uppsala-anatomen Ivar Sandström, som också var den förste att påvisa denna körtel på människa. Sandström publicerade sina fynd i en artikel med titeln ”Om en ny körtel hos människan och åtskilliga däggdjur” och infördes i ”Uppsala Läkareförenings förhandlingar” 1880. Sandströms upptäckt, som gjordes tre år innan den publicerades, har ofta kallats the last anatomical discovery.

Sandström, som var en 25-årig medicine kandidat när han gjorde sin upptäckt, gav i sin publikation en detaljerad beskrivning av bisköldkörtlarnas anatomi och histologi. Han ansåg att bisköldkörtlarna var embryonala rester av sköldkörteln och föreslog att de skulle benämnas glandulae parathyreoideae. Idag är Sandströms upptäckt känd världen över. Det dröjde dock till 1938 innan Sandströms originaluppsats gavs ut på främmande språk (utgiven från Institute for History of Medicine i London).

Anatomisk skiss från Ivar Sandströms originalarbete, som publicerades i ”Upsala Läkareförenings förhandlingar” 1880. Källa: Taylor S. History of hyperparathyroidism. In: Rothmund M, Wells SA Jr, eds. Parathyroid surgery. Basel: Karger, 1986.

Vid tidpunkten för sin upptäckt hade Sandström ingen kunskap om körtlarnas funktion. Redan 1891 kom den första rapporten om ett samband med tetani (Eugene Gley, professor i fysiologi i Paris), som senare följdes av upptäckter att paratyroidektomi ensamt kunde orsaka kramptillstånd samt sambandet mellan bisköldkörtlarna och tetani vid strumaoperationer. Österrikaren Adolf von Eiselberg botade 1907 ett postoperativt krampanfall med transplantation av paratyreoidea. Först 1924 kunde William MacCollum, patolog vid Johns Hopkins Hospital, visa att den tetani som följde på ett borttagande av bisköldkörtlarna, var ett direkt svar på kalkbrist. 1925 isolerade James B Collip paratyreodeahormonet, PTH.

Ivar Sandström.

Efterhand framkom ett samband mellan bisköldkörtlarna och skelettförändringar, särskilt cystiska benförändringar, Recklinghausens sjukdom. Primärt uppfattades den förstoring av bisköldkörtlarna som då förelåg som ett kompensatoriskt fenomen, vilket ledde till att man i början behandlade detta tillstånd med paratyreoideaextrakt. Sedan den österrikiske patologen Schlagenhaufer 1915 ifrågasatte riktigheten i denna sambandstolkning – han observerade att oftast en av fyra körtlar var förstorade – var tanken på kirurgisk behandling väckt. 1925 gjorde Felix Mandl i Wien den första paratyroidektomin när han avlägsnade ett adenom som mätte 21x15x12 mm, på spårvagnskonduktören Albert J., som led av en invalidiserande skelettåkomma. Utgången av operationen var dramatisk – en ny era inom kirurgin hade fötts.

Svensk paratyreoideakirurgi
Paratyroideakirurgin är och har varit i fokus i vårt land. John Hellström, professor vid Karolinska sjukhuset 1930–1960, blev den store pionjären. Den första operationen utfördes 1930. År 1962 redovisade Hellström 138 fall av primär hyperparatyreoidism (HPT). År 1968 visade Alv Alveryd att autotransplantation av bisköldkörtlarna kunde minska risken för hypoparatyroidism postoperativt vid tyroideakirurgi. Naturalförloppet för HPT har beskrivits i flera svenska arbeten och man har visat att den ökade dödligheten associerad med hypercalcemi, kan reduceras med framgångsrik kirurgi. En Uppsala-studie visade med en speciell psykologisk testmetod, att inte mindre än 65–80 procent av patienter med HPT hade psykiska besvär och att dessa tenderade att normaliseras efter operation. Hundra år efter Sandströms redovisning av upptäckten av bisköldkörtlarna kom ytterligare ett unikt Uppsala-arbete av Göran Åkerström, om körtlarnas anatomi och histologi.

John Hellström.

Idag diskuteras om kirurgin kan begränsas till en preoperativt lokaliserad körtel, vilket görs i drygt 40 procent, eller om den konventionella halsexplorationen alltjämt är berättigad.

Tidigare har vi känt till att joniserande strålning är en riskfaktor för sjukdomen. Dagens forskning försöker finna störningar bakom de mekanismer som styr den kalciumreglerande parathormonsekretionen. Möjligen leder detta till mer farmakologisk behandling och mindre kirurgi. Framtida kirurger kanske inte får uppleva samma eufori som Francis Moore beskrev efter operation av en patient med hypercalcemisk kris: ”These patients represent a unique therapeutic opportunity. There are few situations in medicine where such a preterminal state can be so completely reversed by the removal of a few grams of abnormally functioning tissue”.

Binjurarna
Binjurarna beskrevs i mitten av 1500-talet av den italienske anatomen Bartholomaeus Eustachius som ”körtlar liggande på njuren”. Först i början av 1800-talet påpekades att binjuren hade två skikt, ett märg- och ett barkskikt. Den engelske läkaren Thomas Addison var den förste som framförde att binjurarna kunde ha en funktionell uppgift, då han 1855 beskrev patienter med tuberkulosförändrade binjurar som uppvisade en klinisk bild av pigmentering, muskulär och mental trötthet samt hypotoni, som fick benämningen Addisons sjukdom. Addison själv var inte medveten att detta orsakades av bristande binjurebarkfunktion. Misstanken om att binjurarna kunde ha en inresekretorisk funktion väcktes då William Osler 1896 visade att tillförsel av binjureextrakt från gris gynnsamt påverkade individer med Addisons sjukdom.

Forskningen koncentrerades nu till sökandet efter produkter som binjurarna kunde tänkas utsöndra. Oliver och Schäfer visade att binjuremärgen innehöll en aktiv substans (epinefrin), som senare kunde isoleras (1897). Adrenalin renframställdes 1901, noradrenalin indentifierades 1946 (Ulf von Euler). Syntesvägen för katekolaminer påvisades 1950.

Den första substansen från binjurebarken, som framställdes i slutet av 1920-talet av amerikanen Hartman, gavs namnet cortin. Denna substans visade sig ha en mineralreglerande effekt på natrium och kalium och var dessutom verksam mot Addison´s sjukdom. Deoxycorticosteron och compound E, senare kallat kortison, syntetiserades av Reichstein och Kendall 1937 respektive 1940. Substansen prövades först kliniskt på reumatiska sjukdomar (Philip Hench) med revolutionerande effekt. Kendall fick tillsammans med Reichstein och Hench Nobelpriset i medicin 1950.

Flera decennier innan binjurefysiologin var känd hade man opererat patienter med tumörer i binjurebarken. Första adrenalektomin gjordes 1889 av amerikanske kirurgen Thornton. Adrenal virulism beskrevs 1905. År 1912 beskrev Harvey Cushing det så kallade polyglandulära syndromet, innefattande obesitas, hirsutism och amenorré. Cushing (1932) menade att basofila hypofysadenom kunde vara orsaken till det endokrina syndrom (Cushing´s sjukdom), som var förenat med en hyperplasi av binjurarna och att bilateral adrenalektomi var en rationell terapi. Denna var i början behäftad med hög dödlighet (30–40 %), först när kortison 1950 började användas postoperativt blev binjurekirurgin säker och effektiv.

För feokromocytomens del dröjde det ytterligare ett tiotal år innan kirurgin blev etablerad, det vill säga när man fick tillgång till de långverkande alfablockarna.

Även operationer för aldosteronism kom sent in i bilden. År 1954 beskrevs syndromet av Jerome Conn, som ansåg att binjuretumörer kunde vara ansvariga för hypertoni i cirka 20 procent, idag anses siffran vara tio procent.

Via datortomografi accidentellt upptäckta binjuretumörer, incidentalom, har bedömts föreligga hos runt en procent, men enligt färska uppgifter från Göteborg är prevalensen betydligt högre, omkring sex–åtta procent. Kliniskt är det viktigt att avgöra om tumörerna är hormonproducerande eller inte och om de är godartade eller elakartade. Resultat av prospektiva studier om dessas handläggning saknas, inte heller föreligger några egentliga riktlinjer för tumörernas diagnostik och terapi, dock viktigt att utreda med tanke på risken för tumörernas eventuella diabetogena effekt eller ogynnsamma inverkan på kardiovaskulära systemet.

Laparoskopiska tekniken har fått stort utrymme. Tekniken, primärt begränsad till incidentalomen, utnyttjas i dag för alla typer av binjuretumörer.

Magtarmkanalen och bukspottskörteln

Karcinoid
Mag-tarmkanalen måste ses som vårt största endokrina organ med en varierande uppsättning av hormonproducerande celler. Karcinoiden är den vanligaste tumörformen. Namnet skapades av Oberndorfer 1907 för att betona ”snällheten” i tumören, den ansågs vara liten, långsamt tillväxande och ha mindre tendens till metastasering. Först ett sekel efter dess upptäckt (Labarsch 1867) ifrågasattes detta i och med att man kunde påvisa tumörens maligna potential. Idag är karcinoidsyndromet känt liksom betydelsen av att patienter med mid-gut carcinoid primärt åtgärdas med radikal kirurgi. Vid levermetastaser är enukleation, segmentell eller mera formell leverresektion aktuell. Radiovågsbehandling (radio frequency, RF) har också visat sig vara effektiv vid levermetastaser, värmeutvecklingen gör att tumören kan gå i nekros. Lundakirurgerna har visat att ischemisk behandling av levermetastaser, endera via avstängning eller embolisering av leverartärer, många gånger är av värde för att minska karcinoidsyndromets effekter. Från Uppsala har man visat att utnyttjande av intraoperativ skintigrafisk teknik för att upptäcka tumörens intraabdominella spridning till bland annat levern, kan öka kirurgins möjligheter. Den endokrin-onkologiska behandlingen vid karcinoidsyndromet har utvärderats i omfattande svenska studier och resultaten har bland annat visat på interferons och olika somatostatinanalogers roll i terapin.

Endokrina pankreastumörer
Endokrina pankreastumörer är ovanliga och erbjuder ofta svårigheter såväl diagnostiskt som terapeutiskt. En viktig del av diagnostiken är att avgöra om tumörerna är sporadiska eller ingår i ett MEN-1-syndrom. Vid det senare är tumörerna ofta multipla och bildar vanligen flera peptidhormoner. I vårt land har flera centra utvecklat tekniker för pre- och intraoperativ lokalisering av neuroendokrina tumörer samt för att ta fram immunhistokemiska metoder för att mer exakt kunna klassificera tumörerna. Behandlingen måste balansera kirurgins möjligheter mot den endokrin-onkologiska terapin. Nyligen har Göteborgskirurgerna framhållit att levertransplantation har en plats i terapin av högt differentierade neuroendokrina tumörer med låg profileringsgrad.

Framtiden
Endokrinkirurgin, liksom övrig kirurgi, kommer att vara beroende av olika tekniska framsteg och av utvecklingen inom andra medicinska discipliner. Ämnet måste ges en tydlig struktur, inte minst måste unga kirurger ges möjlighet till uppövande av operationsteknisk skicklighet. Kirurgiskt spänner det över stora fält – alltifrån svåra halsexplorationer till sofistikerade bukingrepp.

Tekniskt går vi alltmer mot den endoskopiska kirurgin, minimally invasive surgery. Ett uppövat tredimensionellt seende kommer att behövas för att kunna styra instrumenten eller ge roboten rätta kommandon. Framtidens kirurger kommer sannolikt att bli mer datornära än patientnära.

Vetenskapligt kommer den genetiska forskningen att få stor betydelse för den framtida diagnostiken och terapin. Påvisandet av mutationer och kromosomförluster gör att vi bättre kan karakterisera de endokrina tumörerna och därmed få bättre möjligheter att kliniskt handlägga tumörsjukdomen. Genetiska studier kan också förbättra den patologiska diagnostiken. Mikroarray-tekniken kan få stor användning, en teknik som gör det möjligt att analysera hur det totala genmönstret förändras vid en tumörutveckling.

För endokrinkirurgins utveckling är det viktigt att helheten behålls och att verksamheten kan bedrivas i nära kontakt med endokrinologer, onkologer, radiologer och endokrinpatologer. De vanligaste terapiformerna kommer dock under överskådlig tid att vara kirurgi och onkologisk behandling.

Det är dock alltid svårt att sia om framtiden. Många stora personligheter inom medicinen har gjort missbedömningar i det avseendet. Sålunda lär Theodor Billroth ha sagt i slutet av 1800-talet att den kirurg som ger sig till att operera i hjärtat har för alltid förlorat sina kollegors aktning.

Man kan nog se optimistiskt på framtiden tror Henry J.